Front Cell Neurosci：揭示表达生长抑素的抑制性神经元中的PTEN调节恐惧和焦虑

在一项新的研究中，来自马克斯-普朗克佛罗里达神经科学研究所的研究人员发现，与自闭症和巨头畸形（macrocephaly, 头部过大）密切相关的基因缺失如何重塑神经回路并改变行为。他们的发现发表在Frontiers in Cellular Neuroscience杂志上，揭示了PTEN基因在抑制性神经元中的缺失导致杏仁核中出现特定的神经回路变化，为理解导致恐惧和焦虑加剧的神经回路改变提供了新见解。

PTEN已被确认为自闭症风险基因中最具影响力的之一。该基因的变异在很大比例的也表现出大脑过度生长的自闭症患者中普遍存在，这使其成为理解大脑功能差异的关键因素。为探究PTEN功能失调的影响，研究人员研究了因全局性PTEN减少会导致社交行为异常、重复性行为增加及焦虑水平升高的动物模型，其中这些症状常与人类自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）相关。

然而，在破坏整个神经系统中PTEN的动物模型中，理解PTEN功能障碍如何导致特定回路和行为变化一直很困难。因此，马克斯-普朗克佛罗里达神经科学研究所研究团队负责人McLean Bolton博士及其团队专注于关键神经元群体（表达生长抑素的抑制性神经元）中的PTEN缺失驱动的中央外侧杏仁核（central lateral amygdala）变化。

通过人类组织研究和遗传小鼠模型，已观察到抑制性神经元功能在ASD发展中的改变。此外，PTEN基因已知可调节抑制性神经元的发育。因此，在抑制性神经元中进行细胞类型特异性PTEN干扰是理解与ASD相关特定回路变化的宝贵靶点。

Bolton博士解释道，“尽管细胞类型特异性干扰无法重现人类中观察到的全基因组变化，但探讨遗传风险因素在不同神经回路中的作用机制至关重要。理解这些机制是针对特定特征（如严重焦虑）进行靶向干预的关键一步。”

Bolton团队将一种仅在表达生长抑素的抑制性神经元中干扰PTEN的遗传模型，与实验室此前开发的独特回路映射方法相结合。他们通过测量测量单个神经元对附近数百个神经元的顺序光遗传激活的电反应，允许快速绘制电记录精度和成像方法规模的连通性和强度。

论文第一作者Tim Holford博士描述道，“这是一种强大的方法，可用于确定遗传变异引起的局部神经元连接性和强度变化。我们感兴趣的是揭示对单一细胞类型中的PTEN信号传导进行干扰改变大脑处理信息的方式如何促进广泛的ASD表型。”

Bolton团队聚焦于中央杏仁核（CeL）——这一大脑区被认为是抑制下游恐惧反应表达的抑制性闸门——中的神经回路并获得了令人瞩目的结果。特异性剔除表达生长抑素的 中间神经元中的 PTEN，导致 CeL 中局部抑制性连接性约降低 50%，且保留下来的抑制性连接的强度也显著减弱。CeL中抑制性连接的减弱与来自邻近大脑区基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）的兴奋性输入强度增加形成对比，其中BLA负责将与情绪相关的感官信息传递至CeL。

对该遗传模型的行为分析表明，这种神经信号传导失衡与焦虑增强和恐惧学习增加相关，但未观察到ASD中常见的社会行为或重复性行为特征的改变。

这些研究结果不仅证实了PTEN在这种特定细胞类型中的缺失足以诱发特定的ASD样行为，还提供了迄今为止关于CeL中局部抑制性网络如何受与神经疾病相关的遗传变异影响的最详细图谱。重要的是，这种改变的神经回路并未影响所有与ASD相关的行为——社交互动基本上保持完整——这表明PTEN相关的焦虑和恐惧行为可能源于特定的微回路变化。

正如Holford 博士所解释的：“通过解析特定性状背后的局部回路，我们希望区分神经疾病中具体微回路的作用，这可能有助于未来开发针对特定认知和行为特征的靶向治疗。在未来研究中，我们计划在不同遗传模型中评估这些回路，以确定这些微回路改变是否是在不同的遗传背景下导致恐惧和焦虑表达增强的共同变化。”（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Timothy W. Holford et al, PTEN in somatostatin neurons regulates fear and anxiety and is required for inhibitory synaptic connectivity within central amygdala, Frontiers in Cellular Neuroscience (2025). DOI: 10.3389/fncel.2025.1597131.